遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变

遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（hereditarydiffuseleukoencephalopathywithspheroids，HDLS）是一类罕见的，遗传性中枢神经系统脑白质变性病，具有广泛多变的临床表现，包括性格、行为改变，认知受损，精神症状，帕金森综合征和癫痫等,由AxelssonR等[1]于年首先报道并命名。年，运用全基因组连锁分析和外显子测序，Rademakers等[2]确定了位于5q32的集落刺激因子1受体（colony‐stimulatingfactor‐1receptorgeneCSF1R）基因是该病的致病基因。目前,已经有超过60多种致病性CSF1R基因突变被报道[3]。色素原性脑白质营养不良（pigmentaryorthochromaticleukodystrophyPOLD）的家系中也存在CSF1R基因突变[4]，且基于HDLS和POLD具有相似的临床及病理特点，即两者临床和影像均表现为以额叶功能障碍为主的精神认知异常；病理上在HDLS患者中发现与POLD显示相似的色素性巨噬细胞，而POLD中轴突扩张与HDLS轴突球样变相一致[4,5]，因此将这两种疾病视为同一种疾病谱，即成人发病的白质脑病合并轴索球样变和色素性胶质细胞（Adult-onsetleukoencephalopathywithaxonalspheroidsandpigmentedglia,ALSP）[3-5]。目前，对于该类疾病详尽的致病机制仍尚不清楚，本文就该病的临床，遗传及发病机制进行综述，以加深对疾病的认识和进一步研究。

1.临床表现

1.1临床特征

HDLS临床症状多样且具有异质性，个体间存在显著差异，即使在同一家系携带相同突变的个体之间也明显不同。发病年龄15-78岁，平均40岁左右；病程1-30年不等[6,7]。起病主要为显著的神经精神症状[3,4,8-10]：性格行为改变（易激惹、攻击行为、缺乏主动性、孤僻、淡漠），精神症状（抑郁、焦虑），进行性认知功能衰退（计算力、定向力障碍、记忆力减退，执行功能障碍）；随后或同时伴运动及步态障碍，可包括非对称性帕金森综合征[11,12]（运动迟缓，姿势性震颤，强直），锥体束征，步态拖曳等。随病情进展，可出现皮层功能障碍：失用症（失语，偏盲）[6,13]，癫痫[4,8]，共济失调[14]，构音障碍，吞咽困难等。患者逐渐丧失运动功能，缄默，长期卧床，最终因各种并发症而死亡。其他少见的表现可有痉挛性下肢瘫，四肢瘫或偏瘫[15,16]，肌阵挛[17,18]，严重头痛[19]，舌肌纤颤及萎缩[20]，急性脑卒中[21],视神经萎缩[22]等。

1.2影像学表现

HDLS显著的MRI影像表现[6,23,24]有：早期双侧，非对称性，局限性T2/Flair高信号（图A），T1低信号，以额叶或额顶叶为著，主要累及深部，皮质下脑室周围白质束。可有皮质脊髓束受累，弥漫性脑萎缩，脑室扩大（图B），伴胼胝体发育不良（图C）及异常信号（被认为是疾病的早期特征）[6,25-28]。随病情进展，病灶逐渐融合呈片状，对称性分布。一般皮质下U型纤维、脑干、小脑皮质不受累。此外，也有报道部分患者头颅CT示多发点状钙化灶[6,26,29,30]，具有一定诊断价值，但与疾病进展无关[31]。磁共振波谱分析（MRS）存在N-乙酰天门冬氨酸降低，胆碱、乳酸及肌醇水平增加，且部分无症状的CSF1R突变携带者早期即可有代谢水平的改变[23,32]。

1.3病理学特点

HDLS患者尸检脑组织肉眼，可见脑组织广泛萎缩，弥漫性脑白质变性，呈黄褐色、海绵状或胶冻状，胼胝体显著变薄，U型纤维及小脑皮质多保留[3,18,25,33]。光镜下神经轴索球样变，伴色素性胶质细胞，以及弥漫性轴索变性，髓鞘缺失，是HDLS显著的病理学特征[2-4]。可伴有反应性胶质细胞增生，少量富脂质的巨噬细胞及钙化灶[33,34]。免疫组化示轴索肿胀，球样变，薄髓鞘或髓鞘消失[34]。电镜下可见肿胀，球样变的轴索内含杂乱的神经纤维丝，线粒体和非特异性电子致密物；髓鞘不连续，呈碎片状或缺失[3,33]。

由于HDLS表型多样，且部分存在非典型表现，临床及易误诊[17]。加上认识不足，该病的发病率可能远远被低估。若出现渐进性的认知能力下降、记忆力改变以及人格障碍，结合可疑存在的阳性家族史、典型的脑白质改变可以考虑HDLS，同时应与多种疾病进行鉴别。基于多中心研究及回顾性分析，年提出特异性较高（96%）的参考诊断标准（表1）[35]。

2.分子遗传学机制

CSF1R基因有22个外显子，全长bp,编码的细胞表面膜蛋白CSF1R，含个氨基酸的多肽，是Ⅲ型酪氨酸激酶受体，属于血小板衍生生长因子受体家族。该类受体均有相似的分子结构，包含高度糖基化的胞外配体结合结构域；螺旋跨膜结构域；近膜结构域；胞内酪氨酸激酶结构域，被一个插入结构域分成两部分[2,9,36]。酪氨酸激酶结构域高度保守，作为大多数细胞信号通路的关键调节因子，常与多种疾病(癌症，糖尿病，炎症，严重骨病，动脉硬化等)相关[37,38]。通过与配体，主要是集落刺激因子1（CSF1）结合，引起受体同源二聚体形成，及胞质内酪氨酸残基磷酸化，从而磷酸化下游分子靶点，激活一系列信号通路，主要调节单核巨噬细胞的存活、增殖、分化和功能发挥[39,40]，尤其在中枢神经系统，主要表达于小胶质细胞，对神经发生、神经连接，突触重塑等有重要调节作用。另外还参与其他多种生理功能，如胚胎发育调控、促进血管和淋巴细胞生成，调节心肺肾胰骨等器官发育[41,42]。部分CSF1R还可与表达在皮肤和前脑的白介素-34（IL-34）结合，发挥相似作用[40]。

HDLS呈常染色体显性遗传，散发病例也有报道[8,43,44]。目前已有超过60种致病性CSF1R突变报道，但尚无明确的表型-基因型关联性[45]。大多为错义突变，无义突变，插入/缺失，移码，剪切位点突变也都有报道[2,3,25]。绝大多数突变均位于酪氨酸激酶结构域（外显子12-22），外显子17-20为突变高发区[2,3]（图D）。细胞功能研究认为，突变的CSF1R其酪氨酸激酶活性丧失，并不影响受体二聚体形成，但可能导致无信号转导功能的突变同源二聚体或野生型-突变型异源二聚体形成，从而影响下游靶点的磷酸化，即显性负性机制（dominant-negativediseasemechanism）[2]。而另有研究证实，与野生型对比，致病性CSF1R突变在组织的表达水平及其自身磷酸化水平均显著降低[26,38,46]。但位于不同结构域的CSF1R突变，对自身和下游靶点磷酸化功能的影响不同：位于酪氨酸激酶结构域的致病性突变，其磷酸化信号完全丧失；而位于近膜区或激酶插入区，还残存部分磷酸化信号[21,38]。突变的CSF1R仍表达于细胞膜表面，且并不影响野生型CSF1R结合配体形成二聚体，以及后续功能发挥。经异基因造血干细胞移植引入野生型CSF1R的一例CSF1R突变的嵌合体HDLS患者，其病情得到了有效稳定[47]。以上表明，CSF1R突变可能致酪氨酸激酶活性部分或全部丧失，从而影响下游分子靶点信号传导，即功能丧失性机制（lossoffunctionmechanism）。位于关键结构域的截短突变可能与无义介导的mRNA降解有关[26]。

在中枢神经系统，CSF1R主要表达于小胶质细胞[48]，通过与配体（CSF1，IL-34）结合，对小胶质细胞的存活、增殖、分化和功能发挥以及对神经元细胞稳态维持均有重要作用[42,49]。小胶质细胞在正常脑发育中，对突触功能的监测以及直接或间接与中枢神经系统各种组分相互作用，对正常大脑功能发挥和组织完整性的维持均有显著影响[50,51]。近年对小胶质细胞的研究已成为热点。其功能异常可与多种疾病相关，包括神经退行性疾病（阿尔兹海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化等）、创伤性脑损伤（脊髓病变），精神障碍（精神分裂症）等[51,52]。在CSF1R突变患者的脑组织中，发现小胶质细胞数量形态改变，分布不均，且蛋白合成功能减退，因此该病也被认为是一种小胶质细胞病[48,53]。但小胶质细胞异常如何引起疾病发生的详尽机制仍尚不十分明确。

部分具有典型ALSP临床，影像及病理特征的患者中，未发现CSF1R或其他已知的遗传性脑白质病变相关基因突变[54]，这表明该类脑白质病变具高度遗传异质性，可能由不同的致病基因突变导致，但与趋于相似的信号传导，代谢通路等机制有关。有报道显示，典型ALSP而CSF1R阴性的患者中，在条件受限时，应首先考虑丙氨酰转移tRNA合成酶2（AARS2）相关的脑白质病变[55]。AARS2编码tRNA合成酶主要负责在线粒体翻译时转运丙氨酸。该基因呈常染色体隐性遗传，与致死性婴幼儿心肌病[56]，进行性白质脑病伴卵巢功能衰竭[57]有关。需进一步研究AARS2相关疾病的表型谱，以提高类似ALSP表现的临床病例的诊断。

3.治疗和展望

目前针对HDLS尚无有效的治疗方法，一般多对症支持治疗。多芭类或抗抑郁类药物对于帕金森样症状、抑郁等精神表现的有效性尚未明确证实。随疾病进展，患者性格，心理及运动功能显著改变，并影响生活质量，应定期临床评估及监测患者行为，结合适当康复治疗，以提高生活质量。有报道经异基因造血干细胞移植治疗的一例HDLS患者，其病情得到有效控制和延缓[47]。而该治疗的长期有效性还有待进一步研究。对于CSF1R突变是如何影响酪氨酸激酶相关信号通路传导，如何调控小胶质细胞或神经元细胞功能，以及异常小胶质细胞在白质脑病轴索和髓鞘病变的的所扮演的角色，均有待于进一步探究，这对于相关脑白质退行性病变或小胶质细胞障碍性疾病的致病机理研究有重要意义，将为探索新的治疗方法提供更多依据。（综述：詹飞霞；校稿：曹立）

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