浙江病理15免疫组织化学标志物在泌尿
免疫组织化学标志物在泌尿生殖系统肿瘤诊断中的应用和进展
作者：程亮赵明王丽莎
作者单位：美国印第安纳大学医学院病理科（程亮）；医院病理科（赵明）；医院病理科（王丽莎）
《中华病理学杂志》年5月第5期
一、前言
应用免疫组织化学技术进行肿瘤标志物的研究，近年来已逐步推广应用于病理学诊断领域。泌尿生殖系统肿瘤的组织学分类、良恶性肿瘤的区分以及肿瘤和非肿瘤性疾病的鉴别诊断是病理医生在临床实践中经常遇到的重点和难点，往往需要免疫组织化学技术来辅助诊断。另外，免疫组织化学技术对于评估肿瘤的分子遗传学特征（如Xp11.2易位性肾细胞癌，伴TMPRSS2-ERG基因融合的前列腺癌等）、监测肿瘤的预后和转归(如联合P53/Ki67/FGFR3对尿路上皮癌的危险度分级)、以及指导患者的个体化治疗也具有重要的临床意义。本文将简要介绍泌尿生殖系统肿瘤常用的以及新近认识的免疫组织化学标志物的应用进展和前景，着重强调其在诊断和鉴别诊断中的应用价值，以及在实践过程中可能存在的陷阱和误区。
二、免疫组织化学染色在膀胱肿瘤诊断中的应用
免疫组织化学染色在膀胱肿瘤诊断中的应用主要体现在以下几个方面：（1）证实转移性肿瘤或膀胱肿瘤罕见亚型的尿路上皮起源或分化；（2）鉴别尿路上皮反应性不典型增生与原位癌；（3）确定浸润性尿路上皮癌的分期（浸润深度）；（4）具有梭形细胞特征的膀胱肿瘤的鉴别诊断；（5）膀胱原发性腺癌与结直肠腺癌或前列腺腺癌累及膀胱的鉴别诊断。
迄今为止，能够协助确定某一肿瘤具有尿路上皮分化的免疫组化标记物非常少见。一半以上的尿路上皮癌可显示CK7和CK20的共表达。常用的协助判断尿路上皮分化的免疫组织化学标志物有高分子量CK（34βE12）、p63、CK5/6等，但这些标志物因并非尿路上皮所特有，所以实际应用价值有限。核转录因子GATA3是新近认识并被国际泌尿病理协会（ISUP）推荐用于证实肿瘤尿路上皮分化的一线标志物之一，在尿路上皮癌中具有较高的敏感性，表达率自67%至90%不等。但值得注意的是，GATA3的尿路上皮癌中的表达特异性相对偏低，其也可在其他肿瘤中表达，如乳腺的导管癌（67%-91%）和小叶癌（近%)。此外，皮肤基底细胞癌、滋养细胞肿瘤、卵黄囊瘤、鳞状细胞癌、间皮瘤、副神经节瘤等也可不同程度的表达GATA3。S-P和UroplakinII是最近涌现的尿路上皮相关的特异性标志物。S-P可表达于近78%的尿路上皮癌，与GATA3相似，S-P敏感性虽较强，但特异性相对较差，可表达于消化道特别是胰胆管上皮来源的肿瘤。因此，在应用GATA3和S-P证实肿瘤的尿路上皮分化时，需结合形态学和临床资料综合判断，特别是在活检标本中应注意此潜在的诊断陷阱。UroplakinII可表达于近80%的尿路上皮癌中，敏感性较高，特异性接近%。UroplakinIII和血栓调节蛋白（Thrombomodulin）对于证实肿瘤的尿路上皮分化具有较高的特异性，但是敏感性较差，应用相对较少。
尿路上皮反应性不典型增生与原位癌（CIS）的鉴别诊断是泌尿病理日常实践中的难点之一，组织形态学特点是其诊断的金标准，必要时可行免疫组织化学帮助诊断。ISUP推荐使用CK20/p53/CD44s联合检测：尿路上皮CIS通常弥漫性全层表达CK20和p53，CD44s表达缺失；而尿路上皮反应性不典型增生则表现相反。Aron等研究表明，α甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR,或称pS）与CK20/p53/CD44s联合应用可用于鉴别诊断尿路上皮反应性不典型增生与CIS，AMACR在良性或反应性尿路上皮中阴性表达，而在治疗前后的CIS中均可见表达（78%和50%)。另外，Ki67和p16等对于两者的鉴别诊断价值有限。
在活检标本和经尿道切除的膀胱肿瘤组织中，识别早期浸润或者判断肿瘤的浸润深度具有重要的临床意义。当组织伴有严重烧灼伤或炎症背景明显时可造成诊断困难，此时可行免疫组织化学染色协助诊断。CK（包括广谱AE1/AE3，CK7，CK8/18等）可帮助识别组织中早期浸润的少量不规则簇状肿瘤细胞。Desmin可用于鉴别平滑肌纤维与肿瘤浸润引起的间质纤维组织增生从而判断肿瘤是否存在肌层的浸润，前者通常弥漫强阳性表达，后者不表达或仅局灶表达。值得注意的是，黏膜肌层绝不能与固有肌层的平滑肌束相混淆，此时可借助一种新的平滑肌特异性蛋白Smoothelin来判断，其在固有肌层平滑肌呈阳性表达，而在黏膜肌层阴性或弱阳。但是，smoothelin在两者之间的表达有时可存在重叠，因此在日常实践中的应用仍有待于确定。
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