病例青少年黄色瘤冠心病，是谁在作
本例推荐：冠心病的发病通常多见于中老年人群，少见于青年人。那本文的3例患者为什么年级轻轻就患上冠心病？通过本文，可以带给我们哪些启示？
病例摘要
病例1
病史：26岁女性，因反复心前区闷痛6年，再发胸闷20天于年6月23日入院。患者5年前在我院行冠状动脉造影示左主干70%狭窄，左右冠脉不同程度弥漫性病变，有右至左侧支循环。超声心动图示心尖部膨隆，室壁偏薄、动度减弱，主动脉右冠瓣根部钙化并主动脉口偏窄，左房内径37mm，左心室偏大，舒张期末内径（LVEDD）54mm，收缩期末内径（LVESD）38mm，左心室射血分数（LVEF）56%。血脂：血总胆固醇（TC）13.2mmol/l，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）11.9mmol/l（正常值＜3.12mmol/l），甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）正常。予异山梨酯、美托洛尔、拜阿司匹林、氟伐他汀数月后，即自行停药，平时反复发作上述症状。本次入院前20天足月剖宫产后，活动耐量明显下降、气促，伴腹胀、恶心并多次呕吐胃内容物，食欲缺乏而入我院。
体格检查：血压98/60mmHg。体型偏瘦，双手指缝间、双肘部、双大腿根部及骶部大小不等黄色脂肪瘤。双下肺均闻及少许湿性啰音。心界向左下扩大，心率次/分，律齐，有奔马律，心尖部闻及收缩期2/6级吹风样杂音。腹平软，肝肋下约5cm，质中，双下肢中度水肿。
实验室检查：复查血脂：TC11.45mmol/l、LDL-C9.9mmol/l、HDL-C0.4mmol/l、载脂蛋白B（ApoB）2.16g/l（正常值0.6～1.1g/l），TG和载脂蛋白A（ApoA）正常。心肌酶和肌钙蛋白I（6.31ng/ml）升高。
辅助检查：超声心动图：提示心脏较5年前明显扩大且损害加重：左房内径41mm，LVEDD64mm，LVESD53mm，LVEF31%，肺动脉内径26mm；并显示主动脉多发粥样斑块形成并主动脉狭窄，以主动脉根部（瓣上）为主；二尖瓣后瓣腱索断裂并中度关闭不全；肺动脉高压。
诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病急性冠状动脉综合征心功能4级
诊疗经过：本例诊断明确，给予抗凝、抗血小板、改善心肌供血、减轻心脏负荷等治疗，病情一度缓解。年7月8日晨起小便时突然心搏骤停，经心肺复苏等一系列治疗无效，患者死亡。
病例2
病史：17岁男性，发现多发黄色瘤13年，血脂升高2年余于我科住院。患者4岁洗澡时无意中发现双侧臀部黄色斑丘疹样皮肤异常，天热时局部瘙痒，平时无自觉症状，医院诊治，均以皮肤病（具体不详）治疗，效果差，且逐渐出现双侧眼裂外侧、肘关节、膝关节处黄色斑丘疹，无任何其他症状；2年余前查血脂发现TC、LDL极高（具体不详），给予血脂康胶囊治疗。1年前在我院复查血脂示：TC17.7mmol/l、LDL-C16.28mmol/l、ApoB4.34g/l、Lp（a）62.3mg/l，HDL-C和TG正常，给予氟伐他汀40mgQd。
体格检查：眼角、肘部、膝盖、臀部大小不等黄色脂肪瘤，双侧颈动脉处闻及3/6级吹风样收缩期杂音。
实验室检查：复查血脂：TC16.91mmol/l、LDL-C16.36mmol/l、ApoA0.59g/l、ApoB3.25g/l、Lp（a）49mg/l，HDL-C、TG正常。
辅助检查：①颈动脉彩色多普勒示双侧颈动脉粥样斑块形成；②运动平板心电图：阴性（V4～V6导联ST压低＜0.5mV）。
诊疗经过：本例患者血TC和LDL-C异常增高，外周动脉（颈动脉）明显的粥样硬化斑块，行冠状动脉造影提示左前降支的第一对角支处95%狭窄（图1）、回旋支中段见粥样斑块。诊断：冠状动脉粥样硬化性心脏病。给予依那普利、美托洛尔、拜阿司匹林、并将氟伐他汀40mgQd改为阿托伐他汀40mgQd进行正规二级预防，嘱坚持服用并定期复查。
病例3
病史：21岁男性，胸闷、气促2年余，发现血脂升高1年于我科入院。年3月就诊于外院，检查发现血脂升高（具体不详），给予辛伐他汀40mgQd，3个月后复查血脂稍有下降，但此后多次复查血脂又升高。
体格检查：双手背指间及双侧臀部皮肤可见小片状脂肪瘤样突起。心界不大，心率80次/分，律齐，主动脉瓣第一听诊区闻及3/6级收缩期吹风样杂音，向颈部传导。
实验室检查：血脂：TC16.86mmol/l、LDL-C15.03mmol/l、HDL-C2.70mmol/l，TG1.99mmol/l。
辅助检查：①颈动脉彩超多普勒示双侧颈总动脉内中膜明显增厚，右侧颈总动脉分叉处后壁及右侧颈内动脉近段前壁多发性粥样斑块；②运动平板心电图检查报告可疑阳性；③冠状动脉造影示左冠前降支开口处、近段、中段弥漫性狭窄，中段于第一间隔支发出后狭窄最重达85%，第一间隔支开口狭窄50%，第二对角支开口处、近段、中段弥漫性病变，回旋支开口狭窄50%，中段不规则病变，狭窄最重达90%（图2），右冠全程弥漫性病变，中段于第一转折处次全闭塞，后三叉前狭窄50%，左室后降支近段闭塞。
诊疗经过：患者入院后，行支架置入治疗。术后常规抗凝、抗血小板、调脂治疗；应用阿托伐他汀80mg，治疗2个月复查血脂：TC15.69mmol/l、LDL-C14.74mmol/l，效果不佳。鉴于他汀在家族性高胆固醇血症（FH）治疗用药中已有的安全性和有效性的证据，予以密切观察下进行上述大剂量他汀联和依折麦布双重调脂治疗。
讨论进一步进行上述3例患者的家系调查，3例患者家族其他成员均无黄色瘤病史。病例1家系成员血脂情况不详；病例2父亲和姐姐血脂均有异常，和患者本人一样，表现为TC和LDL-C明显增高；母亲血脂正常（表1）。病例3父亲TC和LDL-C明显增高，但母亲和姐姐正常，患者育有一儿，仅10个月，查TC高达7.13mmol/l，LDL-C4.98mmol/l，鉴于年龄太小，未用他汀类药物治疗，建议半年后复查并随诊。
问题1：什么是FH？
专家解读
FH又称家族性高β脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病家族史。FH是儿童期最常见的遗传性高脂血症，也是脂质代谢疾病中最严重的一种，可导致各种危及生命的心血管疾病并发症出现，是冠状动脉疾病的一种重要危险因素。
问题2：FH的病因是什么？
专家解读
FH是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，有家族性的特征，患者本身LDL-C异常超高，若为纯合子患者，其LDL-C是正常人的4～6倍，通常LDL-C为～mg/dl，甚至超过mg/dl，但甘油三酯正常；也易于生命早期罹患心血管疾病。
问题3：FH的临床表现有哪些？
专家解读
本病最特征的临床表现为血LDL-C水平增高、黄色瘤、角膜弓和早发性冠心病。纯合子的临床表现比杂合子严重得多。FH患者的临床表现取决于其基因型，非遗传因素也对其有影响。FH基因型与表现型的关系比较复杂，即使带有相同突变，甚至属于同一家族的个体其临床表现差异也较大。另外，非遗传因素如高龄、男性、吸烟、饮食等也可显著影响LDL-C水平，增加冠心病的发生。具体表现：①高脂血症：杂合子血浆TC浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。前者介于～mg/dl，而后者介于～mg/dl。但也有些杂合子患者LDL-C增高不明显；②黄色瘤：血浆LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其他组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见；③角膜弓：胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。角膜弓也可见于其他类型的高脂血症；④动脉粥样硬化：纯合子FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉及肺动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁前死于心血管疾病。受体缺如的纯合子预后更差。男性杂合子30～40岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右；⑤其他：FH患者常出现反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。
教学点冠心病的发病通常多见于中老年人群，少见于青年人，从病理学上讲，冠状动脉粥样硬化过程实际上始于幼时。研究显示即便在儿童和青年人，动脉粥样硬化损害的程度亦与血浆中的LDL-C呈正比，而与HDL-C呈反比，同时FH可以明显促进儿童动脉粥样硬化的进程。
FH是一种常染色体显性遗传性疾病，其发病机理是肝细胞膜表面特异性的LDL受体缺如或异常，使肝脏对血液循环中LDL-C的清除能力下降，造成TC和LDL-C水平升高。FH又分杂合子和纯合子两种类型，本文报道3例青少年患者，临床特点均显示TC、LDL-C显著升高以及皮肤黄色瘤，后者多出现于肘、膝、臀部、足跟、手背、眼睑等易摩擦的部位，且在20岁左右甚至更早出现严重的冠状动脉病变乃至严重的缺血性心脏病变，上述情况，提示很可能为纯合子FH。3例患者的家系调查显示高胆固醇血症呈垂直传代（从父到子），提示符合常染色体显性遗传特性，确切的临床类型有赖家系遗传学分析。由于罹患人群可自幼异常，多数患者因明显的皮肤脂质斑或脂肪瘤而就诊于皮肤科或普外科，而上述科室尤其是对青少年又很少进行血脂检查，使其早期易被忽视或漏诊，即使进行了血脂检查发现有异常升高的血TC和LDL-C，也常仅仅给予单纯降胆固醇药物治疗。事实上该类患者常伴有自幼形成的动脉粥样病变，可累及冠状动脉、颈动脉或其他大中动脉。深入对FH发病的认识，细致的体格检查、心电图负荷试验，并建议即使无临床症状，仍有必要常规行冠状动脉造影检查。值得注意的是，对于后2例患者，出院后一直给予强化他汀（阿托伐他汀）治疗，目前随访均超过1年，病例3还联用胆固醇吸收抑制剂依折麦布，尽管2例病例皮肤黄色瘤均见缩小，但复查血TC和LDL-C下降幅度均不甚理想。
正如本文观察的结果，已有观察显示他汀类治疗对降低FH患者的TC和LDL-C作用并不确切，但亦有临床研究显示长期调脂策略对该类患者冠心病事件的一级预防仍然有效，且在儿童和青少年杂合子FH中使用他汀治疗同样安全并有效。基于此，美国儿科研究院（AmericanAcademyofPediatrics）修订有关推荐将他汀作为一线药物治疗，而且药物治疗可以从8岁起即可使用，尽管有关争议从未停息，至少对于本文的病例2和3，使用他汀的紧迫性无疑远远超过可能出现的药物副作用。实际上，经过1年多的观察，2例患者均未观察到任何药物的副作用发生。对于药物治疗无效的严重患者，尤其是纯合子FH，国外还有报道采用血浆透析或体外肝素沉淀透析，同时结合上述药物治疗；此外尚有报道通过肝移植成功治疗FH等。
通过复习本文中3例患者，加强对FH的认识，了解冠心病发病的特殊人群，完善相关检查，及早明确病情，防止漏诊或忽视严重影响患者生存的并发疾病，尽早规范药物治疗，对于类似本文病例2和病例3患者，通过二级预防，以期尽量减少心血管事件的发生，具有重要的临床意义。
此外，从遗传流行病学角度，还有必要对患者家系进行遗传学调查。早期发现潜在的异常，指导其家系中异常基因携带者的膳食和婚配，以尽量减少携带者的发病并避免纯合子FH患儿的出生，对社会和家庭更具有重要的现实意义。
作者：医院李萍吴延庆程晓曙苏海胡建新徐劲松吴清华姜醒华徐莹莹
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