临床综述l垂体肿瘤和腺垂体肿瘤病理分
年6月世界卫生组织（WHO）发布了最新的内分泌系统肿瘤分类系统，对于垂体腺瘤和非垂体腺瘤的内容都有扩展和变更。在垂体腺瘤方面，以往关于“产生激素的垂体腺瘤”的概念在垂体腺瘤的分类（第四版）中已经被抛弃，而是采用与垂体细胞来源和发育密切相关“腺垂体细胞谱系”（表2）来命名，然后结合个体激素分泌和特定组织学免疫组化特征进行分类。临床医生尤其是内分泌医生和神经外科医生应对目前的病理分类有所了解：
首先，可以印证临床情况尤其是功能性分泌的影响
其次，尤其需要对病理所提示的肿瘤侵袭性有清晰的认识，以协助合理的随访方式和临床预后的判断。
最后，一些特殊的病理标志可能提示内科治疗的反应性，比如替莫唑胺对难治性垂体瘤和垂体癌的治疗。
总体内容：
第一部分垂体肿瘤和腺垂体肿瘤总论
第二部分垂体腺瘤各论
第三部分垂体腺瘤分级、侵袭性和预后
第四部分非腺垂体（非垂体前叶）肿瘤
年WHO垂体肿瘤最新分类
第一部分
垂体肿瘤和腺垂体肿瘤
一、垂体肿瘤的分类
垂体和鞍区肿瘤肿瘤包括垂体前叶/腺垂体肿瘤和垂体非神经内分泌肿瘤（表1），约占所有颅脑肿瘤的15%。最常见的是垂体腺瘤（垂体前叶/腺垂体肿瘤），即局限于鞍区的良性神经内分泌肿瘤。年11月在法国举行的国际垂体病理学会第14次会议的专家和与会者提出了“垂体神经内分泌肿瘤(pituitaryneuroendocrinetumour，PitNET)”的术语，这样能更好地反映一些非转移性垂体腺瘤的生物学侵袭性。目前，虽然Pit-NET的概念没有成为WHO()垂体肿瘤分类的一部分，但进行了相关的讨论。
对于内分泌科医生更感兴趣的重点是垂体前叶/腺垂体细胞的各类肿瘤，尤其是功能性肿瘤，但很多非垂体前叶细胞来源的肿瘤也需要在临床中进行鉴别诊断。垂体肿瘤的病理分类复杂，临床中进行判断对肿瘤的细胞来源、侵袭性、预后、临床病理符合情况、手术或其他治疗效果判断等都具有重要的意义，某些特殊情况下进行的垂体活检对于治疗的决策有决定性的影响。另外，临床医生需要注意垂体或鞍区的病变除了上述神经内分泌/非神经内分泌的肿瘤之外，可能还存在如炎症（垂体炎，如IgG4相关性或淋巴细胞性）、脓肿、卒中或垂体增生（青少年甲减）等病变。此处主要聚焦肿瘤性病变。
表1WHO和版垂体肿瘤的分类对照
注：a具体分类同版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》；b包括软骨瘤、纤维瘤、血管球瘤、血管母细胞瘤、脂肪瘤、黏液瘤、软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤
二、垂体前叶/腺垂体肿瘤分类
具体而言，新版本中垂体前叶/腺垂体肿瘤分类的重大变化如下：
（1）以往根据肿瘤细胞分泌激素功能进行分类，转变为垂体腺瘤细胞分化（来源）谱系（表2）对其进行新分类;
（2）改变垂体腺瘤的组织学分级，取消“非典型垂体腺瘤”（（atypicalpituitaryadenoma））这一术语;
（3）对垂体非神经内分泌肿瘤进行更详细描述；引入新概念，例如垂体母细胞瘤；重新定义旧概念，例如零细胞腺瘤。
以往垂体腺瘤的分类主要依据：
组织病理学特征
垂体激素
肿瘤细胞的超微结构特征来。
年WHO新分类主要依据垂体腺瘤细胞分化谱系（表2），命名上以细胞谱系来源替代激素分泌情况，例如将“分泌生长激素的腺瘤（growthhormoneproducingadenoma）”变更为“生长激素细胞腺瘤（somatotrophadenoma）”。
如下图（图1）中涉及的转录因子和其他分化驱动因子对神经内分泌细胞的分化和成熟置管重要，因此成为谱系分类中嗜酸性细胞谱系、促性腺激素细胞谱系和促肾上腺皮质激素细胞谱系的重要标志。具有重要意义的转录因子主要包括：
PIT-1：即垂体特异性POU-同源结构域转录因子，可以诱导生长激素、泌乳素和促甲状腺激素细胞分化；
SF-1：即类固醇生成因子1，调节促性腺激素细胞分化的，
T-PIT：即T-box家族成员TBX19转录因子，调节阿片-促黑素细胞皮质激素（POMC）谱系与促肾上腺皮质激素细胞的分化。
表1垂体腺瘤细胞谱系和垂体腺瘤分类
注：PIT1为垂体特异转录因子1(pituitaryspecifictranionfactor1)；ERα为雌激素受体α（estrogenreceptorα）；GATA2为锌指转录调控蛋白GATA家族2；TPIT为T-box转录因子19；SF1为类固醇生成因子1(steroidogenicfactor1)；GH为生长激素；PRL为催乳素；TSH为促甲状腺激素；ACTH为促肾上腺皮质激素
三、垂体腺瘤新分类指标、手段和实用性
表3以可操作的免疫表型和转录因子来表征垂体腺瘤的免疫组化特征、肿瘤的分化以及类型，其中某些高危亚型的识别（见“关于垂体神经内分泌肿瘤侵袭性和分级”）对其预后及治疗具有指导意义。
表3版WHO垂体腺瘤的病理分类
LMWCK：低分子量CK
转录因子，在此新分类中对于垂体腺瘤分化谱系的判断有重要价值：
PIT-1阳性，即定义为PIT阳性多激素腺瘤；
缺乏转录因子，即零细胞腺瘤；
仅局灶或弱表达促性腺激素的腺瘤，SF-1强阳性提示促性腺激素细胞谱系分化。
LMWCK，即低分子量细胞角蛋白（如Cam5.2，CK8或CK18等），在某些腺瘤亚型的识别中具有重要意义：
在稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤的纤维小体中呈点状表达；
在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中呈弥漫阳性，在Crooke细胞腺瘤中呈环状表达。
雌激素受体α（ERα），是在泌乳激素和促性腺激素细胞中表达的一种类固醇受体：
泌乳生长激素细胞腺瘤（mammosomatotrophadenoma）是一类同时伴有生长激素和泌乳素分泌的肿瘤，在超微结构中可见分泌颗粒排出，ERα免疫染色阳性。
伴有灶性PRL表达的生长激素细胞腺瘤，ERα免疫染色则不表达，此类肿瘤的预后比致密颗粒型生长激素细胞腺瘤预后要差。
新分类实用强，在形态学基础上，很大程度上是基于激素免疫组化和垂体特异性转录因子。免疫组化作为垂体神经内分泌肿瘤分类的主要辅助诊断工具，垂体激素、垂体转录因子的免疫组化染色以及其他的免疫标记物（例如细胞角蛋白）是新分类的基础。通常，在垂体激素免疫染色呈弱阳性、可疑或完全阴性的情况下，转录因子的分析对于确定垂体细胞谱系分化至关重要。工作中使用的主要转录因子是PIT-1和SF-1，尚没有可靠T-PIT商业抗体可用。绝大多数垂体腺瘤便可分类，一般不需要常规进行超微结构分析。
垂体肿瘤评估过程中的辅助检查（病理）
组织化学
是垂体肿瘤诊断必不可少的辅助检查。PAS和网状纤维染色是最主要的组织化学染色。PAS通常用来显示促肾上腺皮质激素阳性的分泌颗粒。网状纤维组织化学在腺瘤的诊断中是有参考价值的，尤其是小腺瘤样本，与正常腺体相比，肿瘤的腺泡细胞网状纤维破坏加重。此外，在鉴别诊断中，增生性病变存在完整但扩大的腺泡网状纤维结构，与腺瘤中腺泡的网状纤维断裂不同。
常用免疫组化
WHO()垂体肿瘤分类的主要辅助技术手段是免疫组化（表3）：
利用垂体激素（GH，PRL，ACTH，β-TSH，β-LH，β-FSH和糖蛋白的α亚基）染色进行分类；
必要时加做垂体转录因子（PIT-1，SF-1，T-PIT）及辅助因子ERα染色，另外还包括GATA-2和LMWCK。某些类型的肿瘤现在以他们的转录因子的光谱分布定义(如零细胞腺瘤和Pit-1阳性的多激素腺瘤)(表)。转录因子Pit-1调控肿瘤表达GH、PＲL、促甲状腺激素(TSH)，而Tpit调控ACTH的表达。SF-1是腺垂体中促性腺激素细胞谱系的特异性转录因子。促性腺激素腺瘤和促甲状腺激素腺瘤同时表达GATA-2。在任何表达PＲL的细胞中可以检测到EＲα的表达，同时也表达促性腺激素。低分子量角蛋白(LMWCK)(如CAM5.2、CK18)是一种重要的免疫组化标志物，可用于密颗粒型生长激素腺瘤和疏颗粒型生长激素腺瘤的鉴别诊断，以及促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，包括Crooke细胞腺瘤以及非肿瘤性肾上腺皮质激素细胞中Crooke细胞的玻璃样变。
应用免疫组化标记Ki-67评估肿瘤的增殖也被推荐为常规检查。评价内容包括Ki-67增殖指数和核分裂计数。
在组织形态学基础上，IHC对超微结构具有很好的替代作用，绝大多数肿瘤无需进一步进行超微结构分析。
其他免疫组化
抗线粒体抗体可以作为嗜酸细胞变化的辅助标记，然而，这种抗体的临床应用具有局限性，大家公认嗜酸细胞变化往往是在HE染色切片中观察。
生长抑素受体(SSTR)(SSTR-2、SSTR-5)、甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)、MutS同系物6(MSH6)，以及p53的免疫组化染色在WHO()垂体肿瘤分类中的作用尚未确定，但它们可以在个别病例中进行染色。SSTR的表达可以鉴别生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤。具有胞质内空泡的肿瘤可能表达琥珀酸脱氢酶B(SDHB)。
待续.......
参考：
年WHO内分泌系统肿瘤分类系.张夏玲,杜尊国,熊佶(医院病理科)
WHO版垂体肿瘤分类解读,丁妍等.(医院病理科)
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