PDGFR-&alpha的突变大多发生于
在gist概念提出的早期,许多文献认为gist分良恶性但随着临床中发现,被认为良性的gist也可发生复发或转移,良恶性的划分方法被多数学者摒弃目前认为gist无绝对良性,是一种具有潜在恶性行为的肿瘤,其生物学行为难以预测,最有价值的参考指标是肿瘤的大小、核分裂指数和解剖位置自fletcher提出的分级标准在临床上广泛应用,肿瘤大小和核分裂数成为判断gist恶性程度的最公认的指标近几年来的研究发现肿瘤部位也足预测原发gist切除术后复发的独立因素,不同部位的gist在相同的肿瘤大小和核分裂数下,恶性程度并不完全一致(小肠gist术后复脂肪瘤属于哪个科发率最高)于是又提出了结合gist发生部位的新分级标准,并逐渐被临床医生接受
gist的基因突变包括原癌基因c-kit和pdgfr-α基因突变多数gist发生源于c-kit基因突变,c-kit突变主要发生在近膜区的外显子ll(exonll),然后是外膜区的外显子9(exon 9)、酪氨酸区段的外显子13,14,17(exon13,14,17)也可以发生突变外显子11突变的gist可位于小肠,也可位于胃,病理形态以梭形细胞和混合细胞类型多见外显子9突变约占30%~21%,外显子9突变主要位于小肠一般而言,在某个特定的肿瘤中,c-kit突变的位点只有1种,同时存在2种或2种以上不同突变位点的病例极为罕见c-kit基因突变也存在于小于lcm的、偶然发现的gi背部脂肪瘤手术st中,而对该突变在这些gist进展中的早期致癌作用有争论由于有相冲突的结果,c-kit突变的预后作用还不清楚从最近数据显示,约8%~50%的大肿瘤gist中可观察到典型的突变,突变频率约35%,远高出以前的报道
研究发现,不同的基因突变位点也是gist的恶性相关因素,c-kit外显子9和11突变的gist术后复发率较高,而野生型的复发率居中细胞凋亡调控基因igf和igfr是近年来肿瘤学研究的热点,bracconi等报道有胰岛素样生长因子1和2(lnsu-lin-like growth factor l/2,igfi和igf2)表达的高危gist术后具有更高的复发率王林等报道良性组、低度恶性组和恶性组之间igf1和igf2的阳性率存脂肪瘤是啥在显著性差异,认为igf表达高提示增加了恶性潜能
3.2靶向治疗随着伊马替尼(lmatinib)和舒尼替尼(sunitinib)分别成为gist的标准一、二线治疗药物,gist已成为实体肿瘤靶向治疗的一个典范由于伊马替尼对晚期gist高度有效,现在对切除原发gist后用伊马替尼辅助治疗的几个ⅲ期试验已开展除伊马替尼和舒尼替尼,nccn指南并未推荐其他药物用于gist治疗
对进展期gist患者也可尝试服用靶向药物的同时行介入、射频等局部治疗笔者曾治疗一名患者,在伊马替尼600 mg/d治疗耐药后加上介入栓塞治疗,病灶有轻度缩小并再稳定了4个月如果发生肝转移,完整切除原发灶和转移灶是首要原则,不可切除的根据具体情况考虑联脂肪瘤腹腔不得劲合射频和肝动脉栓塞等局部治疗
3.1外科手术治疗由于传统化疗和放疗效果极差(低于5%),手术切除是gist唯一的治愈方法首次手术必须完整切除肿瘤,术中必须遵循无瘤操作原则行非接触性手术切除,以及防止瘤体破溃和获得阴性切缘(r0切除)由于gist很少有淋巴结转移,且许多回顾性研究提示淋巴结清扫并不能提高生存率和减少复发率,而且还没有报道指出gist有跳跃式的淋巴结转移,所以对gist进行手术并不主张常规扩大切除或区域淋巴结清扫切缘阳性(r1切除)的患者是再次手术,还是伊马替尼辅助治疗也有争论
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,gist)是消化道最常见的间叶组织来源的肿瘤,有别于胃肠道脂肪瘤价钱肌源性或神经源性的肉瘤1983年mazur等首先提出gist这一概念,10年前hirota等发现了其分子特征目前gist被定义为组织学上富于梭形细胞、上皮样细胞,偶或多形性细胞,呈束状、弥漫状排列,免疫表型上表达kit蛋白(cd117)、巢蛋白(nestin)以及功能未知蛋白(discovered on gist l,dog1,遗传学上存在频发性c-kit基因以及血小板源性生长因子受体-a(platelet derived growth factor re-ceptor,pdgfr-α)基因突变,具有广谱生物学行为,可能为起源于cajal细胞或比cajal细胞更原始、向cajal分化的幼稚间充质细胞(间叶干细胞)caja中线小脂肪瘤l细胞也可以表达cd34,当cd117不表达时cd34阳性具有诊断参考价值即使cd117和cd34均阴性,镜下符合上述组织特征并排除平滑肌及神经源性肿瘤,也可诊断gist有报道蛋白激酶c(protein kinase c-theta, pkc-e)虽白对于gist同样高特异性表达,即使c-kit和pdgfra基因突变阴性时
肿瘤整块切除(en-bloc)的争论点在于安全边缘,亦即距离肿瘤多少厘米才合适,因为尚要考虑手术合并症、术后功能、病人耐受等问题,手术范围要恰如其分,所以不同部位,其选择不同
如果肿瘤侵犯或浸润邻近器官,为了能完整切除肿瘤,不宜勉强分离而只能作联合脏器切除如已有腹腔播散,多脏器切除意义不大有的学者认为只要切除控制脂肪瘤干净,联合脏器切除和局部切除的术后局部复发率相似,多脏器切除的总生存率还降低了但有人提出切除大网膜或腹膜剥离以求手术彻底
但对于首选调整伊马替尼剂量还是直接换用舒尼替尼,尚存在争议通过对c-kit、pdgfra等基因突变类型的检测,对进展期gist的药物治疗将更有针对性,尽可能减少原发耐药的比例
蛋白组学特征标记物除前述的cd117、巢蛋白(nestin)、功能未知蛋白(dogd和蛋白激酶c(pkc-e)虽白外,有报道总结p53、p27、ki-67、bcl-2蛋白家族的bax、高迁移率族蛋白.1(hmgb-1)、基质金属蛋白酶2 (mmp2)、环氧合酶.2(cox-2)、热休克蛋白(hsp)90、碳酸酐酶相关蛋白(ca-rp)、抗人端粒酶逆转录酶抗体和转录因子e大肠脂肪瘤2f1可能与gist的预后相关
目前无论从诊断到治疗,再到预后的评价方面,越来越强调gist患者基因突变类型检测的重要性进行基因检测,特别是免疫组织化学结果不能确立时,或明确cd117阴性的病例,或诊断家族性gist,评价小儿的gist时更显重要根据发生突变的墓因位点不同,临床的酪氨酸激酶抑制剂的选择、治疗反应和预后也不同比如c-kit外显子9、11突变情况的检测,是目前预测伊马替尼耐药最重要的指标临床中发现伊马替尼在c-kit外显子ii突变的患者中客观缓解率及pfs均显著高于野生型及外显子9突变患者,nccn也推荐外显子9的患者开始即使用伊马替尼800 mg/d进行治疗同时gist的基因型有利于手术的选择,既然伊马替尼治脂肪瘤药对野生型gist的疗效比外显子11突变和外显子9突变者的都低,该类患者应早期手术切除即使在cd117(+)的gist中,c-kit外显子11突变者一般对伊马替尼敏感,外显子9ala502_tyr503突变以及pdgfr-α外显子18asp842val突变者对伊马替尼不敏感.
马
根据北美s0033和欧洲eortc62005的结果,nccn指南推荐晚期/进展期gist的初始剂量为400mg/d,应持续运用伊马替尼治疗直到疾病进展或不能耐受,即使获cr的患者当耐药出现后,可考虑调整剂量至800 mg/d值得注意的是,尽管c-kit外显子11突变的患者对伊马替尼更为敏感,但药量调整在这部分患者并无明显益处;而c-kit外显子9突变的患者,通过伊马替尼增量却可明显地获益
1.发额头脂肪瘤病机制与生物学行为
多项研究表明,对于进展期gist患者经tki制剂新辅助治疗后,手术治疗效果是肯定的nccn指南也强调了应用伊马替尼进行新辅助治疗,部分患者可能获得手术治疗的机会目前认为新辅助治疗后没有广泛进展,都应积极行手术治疗即使局部病灶出现进展(继发耐药)者也应积极手术
由acosog、eortc和ssg/aio带领的3个大型国际ⅲ期试验正在进行中美国acosog的z9001试验显示,用药组1年生存率达97%,而对照组为83%亚组分析中,肿瘤直径>6cm的中高危人群差别显著,应用伊马替尼进行术后辅助治疗可使患者在rfs上更明显地受益(96%vs 67%~86%),因此术后辅助治疗已成为共识詹文华等组织的国内16家单位的伊马替尼辅助治疗得到同样的效脂肪瘤如何果,国外报道的历史对照资料也提示辅助治疗的重要性,所以对术后高危患者应用辅助治疗是正确的尽管瞩目,但这些结果仍是初步的,伊马替尼辅助治疗是否成为目前的标准选择还没完全被接受
近35%的c-kit突变阴性的gist存在pdgfr-α基囡的活化突变,它可能是gist发生的另一原因,尤其是在c-kit突变阴性的肿瘤形成过程中起重要作用pdgfr-α的突变有功能获得性,也有非功能性,突变不仅在肿瘤组织中,也可发生于正常组织中pdgfr-α突变主要位于外显子12和18,这与c-kit突变是相排斥的,gist有pdgfr-α突变就无c-kit突变pdgfr-α的突变大多发脂肪瘤不可生于胃,且病理形态以上皮和混合型细胞为多,恶性程度较低
虽然大约85%的原发gist忠者可接受根治性手术切除,但术后2年内复发率高于50%,5年生存率在50%左右尽管是否常规应用伊马替尼作为gist术后辅助治疗尚无定论,但在高复发风险的患者中应该用伊马替尼辅助治疗
总的来看,诸多可能的影响因素中,核分裂计数是预测肿瘤恶性危险度的最好指标,结合肿瘤大小和部位综合判断将能更准确预测gist的恶性程度随着新的分子标志物还会不断被发现和完善,gist的生物学行为将得到进一步了解
编辑:
伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间仍不知道,ssg/aio试验的随机1年和3年治疗可能有助于探清持续时间问题62024试验用2年的持续时间治疗将为该问题捉供重要的信息多发性脂肪瘤中医治疗
在伊马替尼出现前,gist的预后很差,大部分研究酌中位os只有9～18个月,即使完全切除病灶,治愈的机会也几乎是零伊马替尼的采用,已经梦幻般地改变了对放、化疗抵抗的gist复发、转移的自然历史伊马替尼已成为晚期/进展期gist新的标准治疗方法
2.诊断
3.治疗
由于有比大小和核分裂数更优的预后因子,对术后复发影响更大,辅助治疗的进一步研究是要如何选择患者,这至关重要如低核分裂数(≤5个/50hpf)的胃的大肿瘤(包括直径>locm)现在也被认为具较小的复发风险(≤10%),可能不需要辅助治疗;而肿瘤直径>5cm或核分裂数>5个/50hpf、直径4.基因检测
gist的诊断通常在术前活检或急诊手术时获得当没有得到组织学样本,特别是小的黏膜下肿脂肪瘤溃烂是什么原因瘤在内窥镜活组织检查时不能获得时,最终应考虑经腹手术活检传统观念一直认为gist由于活检存在引起肿瘤的破溃及扩散的可能,因此多不主张活检但随着有效靶向药物伊马替尼的出现,在估计肿瘤无法切除时,可行经皮穿刺活检和术中冰冻切片活检活检可为啁确诊断或检测c-kit及pdgfr-α为下一步的伊马替尼治疗提供病理学及用药依据nccn2007年版的指南认为:只要是为避免外科手术所引起的功能损害,就可以考虑行活检后用伊马替尼治疗虽然反对意见仍旧存在,但越来越多的外科医生已开始慢慢接受并应用术前活检
新辅助治疗后的最佳手术时机也有争论由于继发耐药通常出现在伊马替尼治疗后2年左右,手术通常应在伊马替尼治疗2年内进行脂肪瘤越来越多怎么办大部分学者推荐行伊马替尼治疗后疾病稳定或缓解6~12个月后才能考虑手术治疗,即最大效应出现后再手术,但临床中很难判断最大效应点,多数外科医生强调能切除时尽早切除,以免耐药后手术效果差,甚至耐药爆发而失去手术机会
c-kit和pdgfr-α基因均无突变的gist约10%-15%,即“野生型”gist,其发生机制不明有学者认为在这些gist中,虽无c-kit基因突变,但酪氨酸激酶已被活化
微创手术(包括腹腔镜内切除和腹腔镜与内镜联合切除技术)的采用还有争议国内外学者已经在这方面进行了尝试,据文献报道,腹腔镜手术平均手术时间和平均住院时间明显短于开腹手术,长期随访复发率与传统开腹手术基本相同但2005隼乳腺上的脂肪瘤欧洲肿瘤内科学会提出为了避免瘤体破裂、腹膜播散、术后腹膜转移的高危险性,建议仅当瘤体直径≤2 cm时方可考虑选择腹腔镜手术切除故临床工作中应该根据患者的实际情况来决定手术方式
总之,基因检测带给我们的信息越来越多,所有gist患者都应进行基因检测对cd117阴性、临床高危和恶性、复发转移的gist的患者,基因检测更是必不可少但国内由于条件限制,基因检测普及率过低,影响了gist患者治疗规范和病例的统计
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